一、眼内植入型环孢素A缓释系统(Cyclosporine A drug delivery System， CsA DDS)
1、缓释药物在眼科应用的意义
眼球有其独特的解剖学结构—血眼屏障。由于其屏障的存在，故全身用药后难以在达到有效的药物浓度。而局部用药，又因眼角膜表层为亲脂性、内层亲水性的特性，致眼科的局部用药后难以达到有效的眼内浓度，而有效的眼内药物浓度是治疗眼球疾病的关键问题，因此改变眼用药物的给药途径和剂型，是提高眼内药物浓度的重要措施，数十年来一直是研究的热点。因此，对眼内植入性释药系统的研制，是在眼科用药方式的一场革命，不仅能大大提高治疗效果，而且具有重大的经济和社会效益。
2、CsA DDS一种新型的眼科抗免疫排斥的药物
角膜病盲在我国为第二大致盲病因。据统计我国有约400万单、双眼的角膜病盲人。这些患者的90%均可通过角膜移植手术而获得复明。但是角膜移植术后的免疫排斥反应又常导致手术失败，尤为有高危移植因素的患者术后免疫排斥反应率竟高达65%以上。所以如何防治角膜移植术后免疫排斥反应，是成为角膜病盲人复明的最主要障碍，也是国际上一直研究的热点和最棘手的问题。
环孢素A（CsA）是目前临床上公认的防治器官和组织移植术后免疫排斥反应的新型免疫抑制剂，但同样存在全身用药后毒副作用大、眼部局部用药眼内浓度低的问题。国内外的研究发现用高浓度的CsA滴眼，在用药后6小时内药物在角膜内皮层的浓度为80%，而在房水几乎测不到CsA的浓度，然而众多的研究表明，眼房水中有效的CsA浓度对预防和治疗角膜移植术后的免疫排斥反应是十分重要的。因此，改变CsA的用药途径，使CsA能在眼内维持高浓度缓慢释放，将使CsA成为未来眼科防治角膜移植术后免疫排斥反应的关键。
二、CsA缓释剂的载体
人们一直在为提高CsA的眼内浓度而努力，先后有以下的CsA载体，但均存在不同的缺点，因此一直未在临床上应用。
1．胶原罩和胶原微粒
胶原罩（CS）是一种外形类似角膜接触镜的半透明柔软薄膜，由猪或牛巩膜提取制成。具有高度亲水性、高度透氧性、可溶解性等特点，是一种新型的眼用药膜。其纤维间隙能容纳药物分子，作为一个“药库”而在较长时间内将药物经由角膜逐渐释放进入眼内，使角膜和房水获得较高药物浓度。胶原也可制成微粒作为滴眼剂的载体，国外已有胶原罩商品出售。胶原罩的缺点是影响视力、患者不能自用、有时从眼部脱落或引起过敏等；胶原颗粒点眼也会受到泪液的冲洗和稀释的影响。
2．脂质体（LIP）
脂质体是由一层或多层类脂双分子层所组成的封闭小囊。在其双分子层中或层间可包含药物，水溶性药物包在膜层之间，脂溶性药物则包在脂质膜上。根据脂质体膜的层数，脂质体分为多囊脂质体和单囊脂质体；单囊脂质体又根据其直径是否大于100nm，分为大单囊脂质体和小单囊脂质体。脂质体作为眼用药物载体具有缓释增效作用、降低药物毒性、靶向释放药物和增加药物的角膜通透性等显著优点，因此脂质体可在眼科点眼、结膜下注射和玻璃体内注射。脂质体存在的主要缺点是灭菌消毒困难、成本较昂贵和易氧化产生毒性，目前主要处于动物实验研究阶段。
3．微粒体
微粒体是包含药物的微小聚合物颗粒，这些颗粒被悬于液体载体介质中。微粒体中的聚合物可分为蚀解型，非蚀解型和离子交换树脂三类。药物颗粒或液滴可被包封在聚合物膜内，也可以均匀分散在聚合物基质中。眼用微粒体有4种剂型即微囊体（microcapsules）、毫微囊体（nanocapsules）、微球体(microspheres)和毫微粒体（nanoparticles）。微粒体在眼部的应用包括滴眼和注射。
由于微粒体在生产中尚存在许多问题，至今还没有眼用微粒体的商品问世。
4．植入剂
可植入眼部的缓释药物制剂（眼植入剂）是一种长效的新型缓释剂，已被用来治疗需要长期用药的多种眼科慢性疾病。目前已用于眼科研究并进入临床试验的眼用植入剂有两种类型；生物蚀解剂和非生物蚀解剂。非生物蚀解型植入剂可恒速释药，眼科常用的非生物蚀解型聚合物为聚乙烯醇（PVA）和醋酸乙烯乙脂（EVA），非生物蚀解型植入剂的缺点是需再手术取出植入剂。
本研究采用的是一种生物蚀解型植入剂，即聚乙交酯、丙交酯和已内酯（PGLC）作为CsA缓释载体。上述三种高分子化合物敷料富集有各自的优点并克服了各自本身的不足，特点：（1） 无毒、良好的生物相容性和降解性；（2）有一定的力学强度、硬度、弹性和良好的药物释放性能；（3）与体温一样的玻璃化温度；（4）自行降解为 H2O和CO2；（5）调整三种成分的比例，可达到改变药物释放浓度和时间的目的
三、药效学研究
1． CsA DDS药效学研究
通过建立大鼠高危角膜移植模型，比较1% CsA滴眼液，CsA DDS结膜下植入和前房内植入，三种用药途径疗效。结果表明，CsA DDS结膜下植入优于1% CsA滴眼，而CsA DDS前房内植入又明显优于结膜下植入。CsA DDS前房植入是CsA在防止角膜移植术后免疫排斥反应的最佳途径。
2．筛选最佳药物缓释载体
对3种不同载体CsA DDS分别植入兔眼，动态检测CsA在兔眼前房内的药物释放速率和浓度，并对眼部毒副作用进行检查，筛选出合适眼科临床应用、无毒、无刺激的缓释载体—PGLC。
3．CsA DDS最佳药物剂量的筛选
建立高危兔角膜移植模型，以PGLC为载体，选用不同CsA含量的DDS，即含CsA 1mg、2mg、3mg组，并设1% CsA滴眼组，和空白载体对照组，并对不同剂量药效学进行临床评价和前房CsA浓度与抗免疫排斥药效的关系。结果筛选出2mg CsA DDS为最佳剂型。
四、CsA DDS在临床上应用的经济和社会效益。
目前临床上高危角膜移植术后患者常规口服CsA胶囊，用量为CsA胶囊100mg，2次/日，疗程在一年以上，按每100mg CsA胶囊30元计算，一年需花费人民币2万元。这对一个普通收入的患者家庭是一笔巨大的开支，如改用CsA DDS前房植入，每1粒CsA DDS只含CsA 2 mg，是口服量的1/100，且能在眼内持续稳定释放CsA达3个月以上，每年只需4粒，共需人民币3千元，只有口服药物费用的1/7，除没有全身用药的任何副作用外，前房药物浓度高，并且疗效明显强于口服用药。